在癌症免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICBs）正在改变多种实体瘤的治疗格局。然而，对于卵巢癌，尤其是卵巢透明细胞癌（OCCC），ICBs的反应率仍然较低，通常仅为5%至15%。目前常用的生物标志物，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、BRCA1/2突变以及同源重组缺陷（HRD），在OCCC中并未显示出显著的预测价值。

然而，近期发表于Nature的研究发现，PPP2R1A基因的突变可能显著改变这些患者的预后。卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种预后较差且对免疫治疗反应低的肿瘤。在一项双重ICB治疗的临床试验中，研究人员意外地观察到部分患者不仅生存时间延长，还对治疗表现出高度敏感性。进一步分析表明，这些患者的肿瘤均携带PPP2R1A突变，其中位总生存期达669个月，而未携带突变的患者仅为92个月。这一显著差异超出了人们对单一基因突变影响的预期，促使研究人员深入研究PPP2R1A在免疫治疗中的作用。

PPP2R1A编码PP2A复合物的主要结构亚基，PP2A是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，调控多种细胞信号通路。简而言之，它在细胞中作为“平衡器”，能够抑制过度活跃的信号通路。研究表明，常见的PPP2R1A突变（例如R183W和R183Q）会削弱其与调节亚基的结合能力，从而破坏整个PP2A复合物的功能，并激活多个免疫相关通路。换句话说，这些突变使癌细胞在免疫系统中显得“更为显眼”，从而提高它们受到攻击的几率。

针对肿瘤RNA表达谱和空间免疫表型的进一步分析显示，携带PPP2R1A突变的肿瘤中免疫细胞浸润显著增加。这表明，PPP2R1A突变不仅改变了肿瘤细胞本身的特性，还“激活”了肿瘤微环境，增强了免疫系统的介入。

如果突变能够增强免疫应答，是否可以通过人为手段模拟这一效果？研究团队通过多种模型进行了验证：体外实验结果显示，SKOV3卵巢癌细胞在PPP2R1A敲低或表达突变型（P179R）之后，对CAR-T细胞杀伤的敏感性显著提升。PP2A抑制剂LB-100进一步增强了免疫杀伤效果。CRISPR编辑实验证实，PPP2R1A突变在基因层面增强了肿瘤细胞对T细胞攻击的敏感性。动物实验同样表明，在携带PPP2R1A突变的患者来源移植瘤（PDX）和同种异体肿瘤模型中，突变显著增强了ICB疗效，提示该突变可能在体内外均为免疫敏感性的关键调节因素。

进一步的数据分析进一步加强了这一发现。研究团队在多个公开数据库中评估了161名接受ICB治疗患者的总生存情况，结果显示，携带PPP2R1A突变的患者生存期显著延长。相比之下，在7564名未接受ICB治疗的患者中，突变状态与生存无关，提示PPP2R1A突变可能是ICB疗法的特异性预测生物标志物。在非小细胞肺癌和黑色素瘤的独立队列中，尽管样本量较小，统计学意义尚未确立，但也观察到了类似趋势。

综上所述，PPP2R1A突变不仅揭示了一种新的免疫治疗敏感性机制，还为临床免疫治疗的精准分型提供了潜在的分子工具。作为一家专注于高质量科研试剂的生物技术公司，尊龙凯时致力于为全球生命科学研究者提供创新、可靠的工具和技术解决方案。如果您对PPP2R1A相关产品有任何需求，请随时联系我们的产品专家。